每年一到夏天，減肥總會成為時(shí)下最熱門的話題，身材焦慮也切實(shí)地、或多或少影響著每個(gè)人。

 

2021年7月以來，一些社交平臺，如某紅書開始頻頻出現(xiàn)“減肥神藥，打一針瘦五斤”的分享，愛美人士更是將其捧上神壇，有的甚至已經(jīng)做了嘗試。

 

 

 

這風(fēng)頭正盛的“減肥神藥”，原本并不用于減肥，而是針對糖尿病患者的降糖藥——GLP-1受體激動劑。

 

 

降糖藥減肥，并不新鮮

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激素 GLP- 1（胰高血糖素樣肽-1）是由空腸末端、回腸、結(jié)腸的Ｌ細(xì)胞在攝食和神經(jīng)內(nèi)分泌刺激下分泌的一種激素，具有調(diào)節(jié)血糖、保護(hù)胰島 β 細(xì)胞、降低體重等多重生理作用，還能夠智能化降糖。

 

 

GLP- 1 參與多種代謝相關(guān)生理活動，

圖片來源：DOI:10.1007 / 978 - 3 - 642 - 24716 - 3_8

 

GLP- 1 受體激動劑與人體內(nèi) GLP- 1 氨基酸序列有部分或完全同源性，且不容易被降解。

 

根據(jù)分子結(jié)構(gòu)，GLP- 1 受體激動劑可分為兩類：

 

1）從墨西哥巨蜥蜴的唾液中提取并經(jīng)過改進(jìn)由人工合成的物質(zhì)，其氨基酸序列與人 GLP-1 同源性較低，如艾塞那肽、利司那肽等。

2）通過對人GLP-1分子結(jié)構(gòu)局部修飾加工然后由人工合成的物質(zhì)，或通過重組基因技術(shù)生產(chǎn)，與人GLP-1氨基酸序列同源性較高，如利拉魯肽。

 

根據(jù)作用效果，又可分為短效、中效和長效制劑。

 

 

 

走紅的司美格魯肽就屬于長效GLP-1受體激動劑。它于2021年4月在中國上市，12月被納入醫(yī)保，如今僅半年左右的時(shí)間，在中國的銷售額就達(dá)到4600萬美元。司美格魯肽的“姐妹花”利拉魯肽，熱度同樣不低。

 

值得一提的是，GLP-1受體激動劑能減肥并不是偽科學(xué)，而是有依據(jù)的。它主要是通過中樞和外周機(jī)制來減輕體重：

 

1）抑制食欲，同時(shí)減少食物攝入，以增加下丘腦弓狀核飽食信號的水平，達(dá)到飽食感。

2）增加能量消耗，促進(jìn)內(nèi)臟白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)棕色脂肪產(chǎn)熱。簡單的理解，白色脂肪儲存熱量，引起肥胖；棕色脂肪消耗熱量，抗擊肥胖。

3）作用于胃腸道，延緩胃排空和胃腸蠕動。

 

2021年6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)司美格魯肽用于減重。

 

相較于其他減肥產(chǎn)品，GLP-1系列藥物有惡心、嘔吐等副反應(yīng)，但其立竿見影得療效仍然讓一大批人趨之若鶩，成為肥胖患者們的救星。

 

雖然的確可以減重10%-15%，但GLP-1系列藥物的減肥機(jī)制決定了：停藥后若不注意飲食，體重也會立即反彈。

 

如今，GLP-1類藥物已在美國和歐盟廣泛用于減重，但尚未獲得CDE批準(zhǔn)，國內(nèi)用GLP-1受體激動劑治療肥胖仍屬于超適應(yīng)證用藥。

 

 

下一代GLP-1藥物：雙靶點(diǎn)激動劑

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國內(nèi)目前處于臨床階段的GLP-1藥物多為單靶點(diǎn)，但雙靶點(diǎn)、甚至三靶點(diǎn)激動劑有望比單純的GLP-1受體激動劑帶來更好的減重效果，臨床上也更具優(yōu)勢。

 

如信達(dá)生物的IBI362為GLP-1/GCG（胰高血糖素）雙靶點(diǎn)受體激動劑，在抑制食欲的同時(shí)，還可以增加能量消耗，減肥效果更好。

 

GLP-1激動劑的升級換代已經(jīng)開始，研發(fā)療效更好、時(shí)效更長的多靶點(diǎn)制劑成為趨勢。

 

面對極具吸引力的市場，各大藥企如信達(dá)生物，諾和諾德、禮來、勃林格殷格翰、先為達(dá)生物等紛紛加入賽道，引領(lǐng)GLP-1RA藥物的新一代更新變革。

 

截止目前，全球共獲批上市11種GLP-1RA藥物，其中周制劑型有3種：

 

 

全球已上市的周制劑型 GLP-1 受體激動劑

 

禮來的GIP/GLP-1雙靶點(diǎn)受體激動劑替西帕肽（Tirzepatide）于今年5月13日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，并在頭對頭臨床試驗(yàn)中，擊敗了司美格魯肽。它每月治療標(biāo)價(jià)（4支）約為974美元，低于諾和諾德司美格魯肽的價(jià)格（每月1349美元）。

 

國內(nèi)華東醫(yī)藥進(jìn)展最快，不僅布局了雙靶點(diǎn)藥物（SCO-094、DR10627、DR10628），還有一款長效三靶點(diǎn)激動劑（DR10624）在海外獲批臨床。

 

對于GLP-1類藥物，最受關(guān)注的兩個(gè)方向分別是延長半衰期和研制口服藥。

 

短效劑型藥物作用時(shí)間短，療效快而強(qiáng)；長效劑型藥物作用時(shí)間長，但副作用發(fā)揮起來也長。

 

能夠滿足所有病人需求的藥物現(xiàn)在還不存在，多靶點(diǎn)GLP-1類藥物固然是下一個(gè)趨勢，但孰優(yōu)孰劣，不能一概而論。

 

 

GLP-1類藥物迭代背后的“刀光劍影”

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2009年，諾和諾德制出利拉魯肽注射劑，每天注射一次，降糖效果優(yōu)秀；

 

2014年禮來推出新產(chǎn)品度拉糖肽,一周給藥一次,隨后幾年便壓利拉魯肽一頭，銷量穩(wěn)居榜首。

 

2017年諾和諾德回?fù)簦瞥隽碎L效劑型司美格魯肽，漂亮地贏了一次。

 

 

 

隨著利拉魯肽和司美格魯肽的核心專利到期時(shí)間（分別是2024年和2026年）逼近，國內(nèi)不少藥企也將目光投向GLP-1激動劑減肥藥，其中有17家研制利拉魯肽的企業(yè)（包括原研）和4家肥胖適應(yīng)證的企業(yè)。

 

GLP-1類藥物刮起的“減肥之風(fēng)”，使其同時(shí)兼具了醫(yī)療和醫(yī)美的雙重特性，當(dāng)然這未必是件壞事，但前提是具備合法的處方權(quán)。

 

華東醫(yī)藥利拉魯肽注射液（肥胖或超重適應(yīng)證）的上市許可申請已于7月12日獲得受理，有望年底前獲批上市。

 

 

與此同時(shí)，甘李藥業(yè)自主研發(fā)的GLP-1受體激動劑已于近日成功完成首例受試者給藥，諾泰生物的長效GLP-1肽類似物也于7月21日獲批臨床。

 

總結(jié)

整體來看，GLP-1藥物領(lǐng)域都還是跨國藥企的天下，但極具發(fā)展?jié)摿Φ氖袌鲆惨齺砹藝鴥?nèi)企業(yè)的爭相布局。

 

比起減肥，GLP-1藥物在2型糖尿病領(lǐng)域的意義更無可替代。

 

對深受肥胖困擾的患者來說，GLP-1類藥物可能確實(shí)是“神藥”，但也不能忽視其副作用的影響。

 

關(guān)于GLP-1受體激動劑，你需要知道

使用方法：與胰島素相同，采用皮下注射，部位可選擇大腿、腹部或上臂，有一日一次，一周一次兩種。

 

以利拉魯肽為例，12歲及以上的成人，每日0.6mg，持續(xù)一周，每周按表3遞增，直至3mg，如果不能耐受3mg，則停止注射。在增加劑量期間如果不能耐受，則考慮延緩一周再增加。

 

適用人群：老年患者無需調(diào)整劑量，推薦用于接受二甲雙胍、一種磺酰脲類、二甲雙胍合用一種磺酰脲類治療，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。

 

注意：GLP-1受體激動劑不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。